Une approche génomique intégrée, en population générale et dans un modèle de lipodystrophie familiale, a montré que la capacité à expandre son tissu adipeux périphérique faisait intervenir plusieurs gènes modulant la sensibilité à l’insuline:

Les liens entre obésité, tissu adipeux et insulino-résistance ne sont pas encore bien connus. L’équipe de l’université de Cambridge, de Lotta et al., a utilisé une approche génomique intégrée de type GWAS (Genome Wide Association Studies) afin d’identifier des régions génomiques associées au phénotype « insulino-résistance » chez 188 577 sujets issus de plusieurs cohortes. Ils ont ainsi identifié 53 régions génomiques (loci) qui étaient significativement associées à une hyperinsulinémie à jeun, un HDL cholestérol diminué et à une concentration de triglycérides augmentée. Parmi ces 53 loci, 28 n’avaient pas encore été décrits comme associés à un phénotype biologique d’insulino-résistance. L’insulinémie à jeun a été ajustée selon l’indice de masse corporelle pour s’affranchir de l’effet du poids, ce qui fait l’originalité de ce travail. Les patients à haut score de risque génétique (score basé sur les 53 loci identifiés) avaient non seulement un risque plus élevé de diabète type 2 et de cardiopathie ischémique mais également et de façon originale, un niveau d’adiposité plus faible dans les compartiments périphériques et notamment aux membres, supérieurs et inférieurs. L’étude longitudinale de 9 150 sujets qui avaient pris du poids sur environ 4 ans, a retrouvé également une association entre ce score de risque génétique et une moindre augmentation du tour de hanche, à prise de poids équivalente. Chez les patientes présentant une forme de lipodystrophie familiale partielle sans cause monogénique retrouvée (FPLD1), ces 53 loci à risque étaient plus souvent présents que dans une cohorte issue de la population générale, ce qui souligne une probable contribution polygénique à cette pathologie. Les formes communes et modérées d’insulino-résistance pourraient ainsi partager des mécanismes moléculaires communs avec les formes plus rares et plus sévères. De façon intéressante, les loci identifiés comprenaient des gènes impliqués dans la voie de la signalisation de l’insuline (PIK3R1, INSR, MAP2K7, IRS1, GRB14) ainsi que dans la lipolyse intravasculaire (LPL).

Ces 53 loci identifiés étaient donc associés à une capacité limitée du tissu adipeux périphérique à s’expandre afin de stocker les graisses. Le défaut d’expansibilité du tissu adipeux périphérique pourrait ainsi contribuer à l’insulino-résistance et aux maladies cardiométaboliques dans la population générale. Ces variations mineures et fréquentes du génome qui, cumulées, peuvent modifier le risque métabolique feraient partie d’un gradient phénotypique, au sommet duquel des mutations plus rares de ces gènes, induisent des insulino-résistances majeures. Ce défaut d’expansibilité du tissu adipeux pourrait être lié à un défaut de stockage des lipides et de différenciation adipocytaire. Le tour de hanche, vu communément comme un reflet de l’indice de masse corporelle, pourrait aussi être le témoin d’une adiposité bénéfique.

(Dr Héléna Mosbah ; dec 2019)

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Corrélation génotype-phénotype et bases structurales des mutations du récepteur de l’insuline responsables de plusieurs syndromes d’insulino-résistance sévère :

Le gène INSR du récepteur de l’insuline est situé en 19p13.2 et il est composé de 22 exons (11 exons pour la sous-unité alpha, 11 pour la sous-unité béta). Il existe un continuum de sévérité phénotypique entre 3 syndromes cliniques selon les variants pathogènes retrouvés dans le gène INSR. Les phénotypes les plus sévères ont été décrits avec des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites : des mutations entrainant le plus souvent la synthèse d’une protéine tronquée ont été associées avec le syndrome de Donohue (DS) avec décès avant la 1^e année de vie ; d’autres mutations ont été associées au syndrome de Rabson-Mendenhall (RMS), avec espérance de vie en moyenne de moins de 20 ans. Des mutations hétérozygotes dans la partie codant pour le domaine tyrosine kinase dans la sous-unité béta ont été associées au phénotype d’insulino-résistance sévère de type A, qui est moins sévère. Ainsi, l’équipe Japonaise de Hosoe et col. décrit le phénotype clinique de 4 patients, mettant en évidence le rôle crucial de la partie transmembranaire (FnIII) du récepteur, impliquée à la fois dans le clivage des 2 sous-unités lors de la maturation post-traductionnelle du récepteur, mais aussi dans la liaison au ligand :

1.  Le premier patient de 1 an est né à 35 SA+4 et pesait 1470g pour 41 cm, avec lipoatrophie sous-cutanée, acanthosis nigricans, hypertrichose et dysmorphie faciale marquée signant un DS. Une nouvelle mutation V657F sur un allèle (dans le domaine FnIII) et une délétion impliquant l’exon 2 du gène INSR sur l’autre allèle ont été retrouvées.
2.  Une patiente de 13 ans née à 37 SA pesait 1511g à la naissance, avec acanthosis nigricans, hypertrichose et des anomalies dentaires qui ont mené au diagnostic de RMS. Une double hétérozygotie pour 2 nouvelles mutations a été retrouvée dans le domaine FnIII (S8351/A842V).
3.  Une patiente de 5 ans née à 40 SA+5 pesait à la naissance 2340g pour 45 cm, avec acanthosis nigricans, hypertrichose et des anomalies dentaires ayant mené au diagnostic de RMS. Une double hétérozygotie pour 2 mutations a aussi été retrouvée : une nouvelle mutation R256C dans le domaine CR et une mutation connue Y999* dans le domaine FnIII.
4.  Une patiente de 15 ans née à 38SA+5 pesait 2090g pour 45 cm, avec acanthosis nigricans, hypertrichose et clitoridomégalie qui ont mené au diagnostic d’insulino-résistance de type A (A-IR). Une double hétérozygotie pour 2 nouvelles mutations (N489D/V1054M) a été retrouvée dans le domaine tyrosine-kinase (TK).

La mutation V657F associée au phénotype sévère (DS) a été étudiée sur le plan fonctionnel dans un modèle de transfection de cellules CHO : elle entraine un défaut de maturation du récepteur. L’oligomérisation du récepteur reste conservée. L’auto-phosphorylation du récepteur est altérée. L’activation de la signalisation d’aval via P-Akt est altérée comparativement au témoin. Les études fonctionnelles des autres mutations ont montré le même type d’anomalies, moins sévères dans le RMS comparé au DS. Les auteurs retrouvent des mutations du domaine FnIII et du domaine TK significativement plus fréquentes dans le DS comparé à l’A-IR (p 0.01) et dans l’A-IR comparé au DS (p0.0002), respectivement.

Une étude in silico à partir de la cristallographie de l’INSR a montré le rôle critique de 4 résidus : 640, 809, 659, 820 dans la génèse du centre hydrophobe de nucléation qui permet la conformation en 7 feuillets béta qui se replient de façon anti-parallèle en 2 super-feuillets béta. Les auteurs avancent une classification de la sévérité des mutations de INSR en fonction de l’éloignement des mutation du centre hydrophobe du domaine FnIII, qui serait à la base du continuum phénotypique de sévérité entre DS, RMS et A-IR.

(Dr Bruno Donadille ; Janv 2020)

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